T-DM1用于HER2突变型肺癌患者: II期篮子临床试验结果

发表于 2020-06-26

参考文献:Bob T. Li, et al. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients with HER2-Mutant Lung Cancers: Results from a Phase II Basket Trial. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(24): 2532-2537. (IF = 28.245)

Publish date: August 20, 2018

DOI: 10.1200/JCO.2018.77.9777

作者单位:纪念斯隆凯特琳癌症中心、云检医学美国研发中心

目前临床常用的精准检测技术中,基因检测技术存在一定的检测假阳性,免疫组化技术也因主观判断误差难以避免假阳性和假阴性的问题。

质谱检测技术具有高通量、高分辨率、高灵敏度等特点,研究表明,基于质谱的蛋白质组学检测可以为肿瘤患者提供精准用药指导和预后评估,可以有效避免IHC检测和基因检测存在的问题,已经成为精准医学的又一大利器。

云检医学为此研究提供了先进的高通量质谱检测服务,客观定量、灵敏度高、特异性强、重复性好,一次性检测30种肿瘤蛋白标志物,包括PD-L1蛋白表达水平检测,为研究提供更为精准的技术保障。


引言:HER2激活突变在肺癌中的发生率约为2%。目前:尚未有批准用于HER2激活突变肺癌的靶向药物。研制此类药物的挑战主要有3个:①基于免疫组化(IHC)筛选HER2激活情况,结果令人失望;②虽然部分患者对HER2酪氨酸激酶抑制剂有反应,但是HER2激活突变肺癌的反应率只有0-19%;③虽然在HER2激活突变肺癌的治疗中,曲妥珠单抗联合化疗的反应率高达50%,但是此疗法难以评价曲妥珠单抗靶向用药的贡献。因此,目前仍需要寻找一种能够用于治疗HER2激活突变肺癌的靶向药物。Ado-trastuzumab emtansine(也称为T-DM1)是一个靶向HER2 抗体药物结合物(ADC),含人源化抗HER2 IgG1曲妥珠单抗(Trastuzumab)和微管抑制剂DM1(美登素maytansine衍生物),两者通过稳定硫醚连接物(MCC)共价连接。已被批准用于HER2扩增或过表达的转移性乳腺癌患者。关于HER2突变型肺癌患者对T-DM1的反应曾有过一例报告。本研究的主要目的为:根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版,经研究者评估,确定T-DM1的总体反应率(ORR)。此外,本研究还关注另外两个目的:①根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.1版来评估无进展生存期(PFS)和毒性;②使用不同的分子诊断化验方法:(a) 下一代测序NGS、(b) 荧光杂交FISH、(c) 免疫组化IHC和(d) 质谱MS,来检查HER2突变、HER2扩增和HER2蛋白表达之间的分子关联。


01

研究思路及方法:

临床样本:18名转移性HER2突变型肺腺癌患者,其中一半的患者曾接受HER2靶向治疗。

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研究方法:在每个阶段,如果响应率≤10%则关闭队列,如果响应率≥40%则深入研究。


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02

研究结果:


结果1:患者对T-DM1的响应率~44%,均为部分响应。

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结果2:T-DM1能提升无进展生存期,由5个月(3-9个月,95%置信区间)提高到6个月(≥4个月,95%置信区间)。

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结果3:T-DM1的响应时间点1-4个月,响应后最长无进展生存期>11个月。

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结果4:T-DM1不良反应主要为1-2级,减缓输注+抗组胺药物可以缓解。

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结果5:生物标志物的分析:①NGS+FISH:(a) S310F+扩增=部分响应;(b) S335C+扩增=无进展;②IHC:与响应情况无明显关联;③MS:有质谱检测的结果中,5/6的病例HER2蛋白呈低表达。

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结果6:虽然5/6的部分响应患者的质谱检测HER2蛋白呈低表达,但是这5例患者中又有3例的HER3蛋白呈高表达。

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03

讨论与总结:

1. 本研究表明,T-DM1在HER2突变型肺癌患者中具有治疗活性,这是在此肺癌分子亚群中第一个呈阳性结果的临床试验。V659E和S310F突变已被证实可促进二聚体形成,与突变型HER2结合的T-DM1可能以更高的速率内化到细胞中。

2. 在HER2突变的肿瘤中,HER2可能与HER3结合成二聚体,然后可能通过增加磷酸化和受体泛素化使得曲妥珠单抗优先结合和内化。

3. 11%的HER2突变体同时存在HER2扩增,因此HER2突变和扩增可以作为独立的治疗靶点。

4. SRM质谱可以联合检测多个肿瘤蛋白标志物,检测准确性优于传统IHC检测,具有巨大的临床应用价值。



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