柳叶刀权威:首个成人进展期硬纤维瘤系统治疗方案评估—帕唑帕尼脱颖而出

发表于 2020-06-26

参考文献

Toulmonde M , Pulido M , Ray-Coquard I , et al. Pazopanib or methotrexate-vinblastine combination chemotherapy in adult patients with progressive desmoid tumours (DESMOPAZ): a non-comparative, randomised, open-label, multicentre, phase 2 study[J]. The Lancet. Oncology, 2019.(IF=35.4

出版时间:2019年6月19日

DOI:10.1016/S1470-2045(19)30276-1

作者单位:法国Bergonié肿瘤研究所云检医学美国研发中心等


DESMOPAZ试验是首个评估进展期硬纤维瘤系统治疗方案的随机试验。入组的病例皆是侵袭性硬纤维瘤患者。本研究结果显示多靶点酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼在治疗硬纤维瘤患者的安全性和药物活性方面媲美化疗,可作为有效的治疗选择方案。蛋白组学检测显示具有良好药物响应的患者和治疗无响应的患者相比,蛋白表达谱存在显著差异。

质谱检测蛋白组学具有高通量、高灵敏度等优势,一次性定量检测几十种蛋白,具有巨大临床应用价值和潜力。通过分析对比不同疗效患者的蛋白组学差异,进而探究药物作用通路和机制,精准指导患者的用药选择,延长患者生存期。

云检医学为此研究提供多重蛋白质组学检测技术,客观定量、灵敏度高、特异性强、重复性好,可用于肿瘤患者用药指导。


背景:

    硬纤维瘤是一类罕见、局部侵袭性肿瘤,疾病进程很难预测,多见于15~60岁人群。手术切除是标准治疗模式研究提示诊断后2/3患者采用单纯观察模式,无需其余治疗。然而1/3的硬纤维瘤侵袭性较强或合并一定的症状,需要干预处理。既往研究表明有些药物用于进展或复发硬纤维瘤患者取得了一定疗效。如激素治疗(如他莫昔芬)、非固醇类抗炎药物(NSAIDs)、TKI(如伊马替尼或索拉非尼)和细胞毒性化疗等。但是药物治疗研究结果的证据非常有限,且均小样本的单中心研究甲氨喋呤联合长春花碱是目前为止唯一经临床试验评估的化疗方案。侵袭性硬纤维瘤普遍存在VEGF过表达。帕唑帕尼是针对VEGF受体1、2和3,血小板衍生生长因子类受体蛋白(PDGFR)α和β,c-KIT络氨酸激酶等的靶向口服抗血管生成剂。目前已经获批用于软组织肉瘤治疗。究通过多中心研究评估帕唑帕尼与甲氨喋呤和长春花碱联合化疗方案在进展型硬纤维瘤中的抗肿瘤活性和安全性。




01


治疗方案

    DESMOPAZ是在法国肉瘤团体的12个中心进行的非对照、随机、开放的2期临床研究。此研究招募了18岁以上进展期硬纤维瘤患者。这些患者器官功能正常,且正处于疾病进展期。符合入组标准的患者按2:1的比例随机分配接受帕唑帕尼或甲氨蝶呤联合长春花碱治疗。帕唑帕尼组每日口服800mg帕唑帕尼,持续一年;化疗组长春花碱(剂量5mg/㎡)联合甲氨喋呤(剂量30mg/㎡)静脉注射,前半年每周一次,后半年两周一次。各中心根据肿瘤位置随机分组。主要研究终点为6个月未出现疾病进展的患者比例,次要研究终点为安全性、最佳疗效、1年和2年的PFS率、OS和生活质量。对所有患者进行了药物安全性评估。

1.png

图1 试验方案

    2012年12月4日至2017年8月18日,72名患者参加临床试验并随机分组(帕唑帕尼组n=48;甲氨喋呤联合长春新碱组n=24)。随访中位数23.4个月(IQR17.1-25.5)。帕唑帕尼组46名患者、甲氨喋呤联合长春新碱组20名患者接受了药物活性评估。

    入组者年龄中位值为40 岁(18-79 岁),三分之二患者为女性。(表 1)在帕唑帕尼组中,一半患者肿瘤发病部位在四肢或腰部,15%来源于腹壁。甲氨喋呤-长春花碱组一半患者发病部位在腹腔内或肠系膜上。四分之三患者已经接受先前系统治疗,中值为1种先前治疗(IQR 0–3)。

2.jpg

表1 入组者信息



02


药物疗效评估

    帕唑帕尼组首批43名合格且可评估药物活性的患者中有36人在6个月后经中心检查后确认无进展;6个月无进展的患者比例为83.7%(95% CI 69.3–93.2)。甲氨喋呤-长春花碱组,20名患者中9人(45.0%[95% CI 23.1–68.5])6个月无进展。帕唑帕尼组的1年无进展生存率为85.6%[ 95% CI 70.7–93.2],2年无进展生存率为67.2%(95% CI 49.0–81.9),甲氨喋呤-长春花碱组两项均为79.0%[95% CI 53.2–91.5](图2A和B)。

    帕唑帕尼组中大多数患者肿瘤缩小(图2C),17人(37.0%[95% CI 23.2–52.5])出现部分缓解,根据RECIST1.1版,属于最佳缓解情况,27人(58.7%[95% CI 43.2–73.0])疾病稳定,2人(4.4%[95% CI 0.1–14.8])出现疾病进展(1人患有加德纳综合征,1人患野生型CTTNB1肠系膜肿瘤[图2C])。

    甲氨喋呤-长春花碱组20名患者中11人(55%)检测到肿瘤缩小(图2D)。5名患者(25%[95% CI 8.7–49.1])出现部分缓解,根据根据RECIST1.1版,属于最佳缓解情况,10人疾病稳定(50%[95% CI 27.2–72.8]),4人疾病进展(20%[95% CI 5.7–43.7];图2D)。

3.jpg

图2 药物应答和无进展生存情况



03


药物安全性评价

    对70名患者进行了药物安全评价。各组治疗相关不良反应见表2。帕唑帕尼组和甲氨蝶呤联合长春花碱组3-4级不良事件(AE)发生率分别为56%和77%。帕唑帕尼组最常见的3级或4级不良反应为高血压(n=10,21%)和腹泻(n=7,15%),甲氨喋呤-长春花碱组为嗜中性白血球减少症(n=10,45%)和肝脏转氨作用(n=4,18%)。帕唑帕尼组中11名患者(23%)以及甲氨喋呤-长春花碱组中6名患者(27%)出现至少1个研究治疗相关的严重不良反应。

4.jpg

表2 治疗期间的不良反应



04


蛋白组学探索

    云检美国研发中心为此研究进行了质谱蛋白组学检测,高通量、高灵敏度地一次性检测出46种差异蛋白(图3)。

    28例患者的肿瘤组织标本进行蛋白组学分析,其中帕唑帕尼组和甲氨蝶呤联合长春花碱组分别为21例和7例。根据RECIST标准评估的肿瘤缩小比例将帕唑帕尼组患者分为3组,进行蛋白组学检测及聚类分析,结果显示具有良好药物响应的患者和治疗无响应的患者相比,蛋白表达谱存在显著差异。

    其中部分蛋白的表达在良好药物响应者中显著高于治疗无响应者。这些蛋白大都参与调节多种细胞功能, 包括血管生成,如细胞与细胞和细胞与基质的相互作用、细胞增殖、迁移、粘附和附着、血管炎症等。其中表达差异最大的是血小板反应蛋白-4(thrombospondin-4, TSP-4)和血小板衍生生长因子受体样蛋白(platelet-derived growth factor receptor-like protein, PDGF receptor-like protein)。先前已报道过利用免疫组化检测发现在侵袭性硬纤维瘤中PDGFR alpha和PDGFR beta的表达及其磷酸化,一般认为其发生与环氧合酶-2过度表达和 APC–β-catenin信号通路失调所导致的自分泌或旁分泌回路有关。TSP-4 是重要的促血管新生因子,通过TGF-β通路激活促进肿瘤生长,进而调节硬纤维瘤的Wnt/β-catenin信号。

5.jpg

图3 蛋白表达图谱



上一篇: Nature :3型BRAF突变肿瘤对RAS活化的阻断剂敏感,判断BRAF突变型有助于癌症患者的用药选择 下一篇: 百余位健康管理专家齐聚首都,畅谈健康促进新路数
Go Top